All'indomani della fondazione dell'Istituto, Ernesto Monaci suggerì a Cesare Correnti la creazione di un ufficio di segreteria, suddivisa «in due sezioni: Amministrativa e Scientifica». Alla prima sarebbe «spettata la custodia dell’Archivio e del fondo delle pubblicazioni, la corrispondenza con i tipografi e con i libraj, e quant’altro riguarda la parte amministrativa», mentre «Alla Sezione Scientifica sarebbe spettata la corrispondenza con i membri dell’Istituto e con i collaboratori su tutto ciò che concerne lavori in preparazione o in corso di stampa; proposte di lavori ecc.».
Il susseguirsi dei diversi studiosi che hanno ricoperto il ruolo di segretario dell'Istituto e il periodo del loro mandato può essere dedotto, dai verbali delle adunanze del Consiglio direttivo (le date di inizio e fine di alcuni incarichi non possono essere ben definite, in assenza di altri documenti che ne attestano l'effettiva durata).
Fino al 1996 il ruolo di segretario dell'Istituto è stato ricoperto da un insegnante comandato che si è distinto per le sue ricerche in ambito medievistico.

Segreteria:
Luigi Tommaso Belgrano (aprile 1886-1890)
Ernesto Mancini (1895-1923), segretario economo
Giuseppe Zucchetti (1925-1948)
Roberto Valentini (dal 1945 vicesegretario)
Raoul Manselli (1952-1960)
Nicola Cilento (1960-1968)
Isa Lori Sanfilippo (1968-1996)
Marta Gianni (1996-2001)
Federica Colandrea (2002-)

Segreteria della Giunta:
Ignazio Giorgi (1888-1891)
Carlo Merkel (1892-1894)
Ignazio Giorgi (1895-1924)