Nacque a Molfetta (Bari) il 20 luglio 1886 da Vito e Giuseppina Poli, in una famiglia della buona borghesia locale. Frequentò le scuole medie e superiori nella sua città dove fu allievo, al liceo, di P. Carabellese, allora giovane professore di filosofia. In questi anni si avvicinò al socialismo, e sul settimanale della locale sezione «Leonardo Messina» - di cui divenne segretario nel 1903 -, iniziò un'intensa attività come pubblicista caratterizzata dall'adesione al sindacalismo rivoluzionario; collaborò, quindi, al settimanale di A. Labriola «Avanguardia socialista», organo di questo movimento, e, nel corso degli anni immediatamente seguenti: al quindicinale «Il Divenire sociale» (dal 1905) e al quotidiano «l'Azione» (dal gennaio 1907, come redattore viaggiante ma anche come conferenziere e organizzatore all'estero, soprattutto nel Canton Ticino), ambedue diretti da E. Leone; a «Pagine libere» di A.O. Olivetti, stampato a Lugano (1907-1910); alla riformista «Critica sociale» e al francese «Le mouvement socialiste» di H. Lagardelle. Nel 1905 si era iscritto all'Università di Napoli dove, nel luglio 1908, si laureò in giurisprudenza con una tesi dal titolo L'aristocrazia sociale (mai edita), relatore G. Arcoleo.
Negli anni universitari, di particolare interesse fra le sue pubblicazioni: il volume Il socialismo giuridico (Genova 1906), serrata critica al riformismo socialista, e il saggio del 1908 Il momento critico del socialismo (in «Pagine libere», 28 febbraio), in cui affronta la revisione critica della dottrina marxista, uno dei temi centrali, e più originali, del suo pensiero negli anni giovanili.
Sposatosi nel 1910 con Anna Spadavecchia (da cui ebbe i tre figli: Pina, Vito e Silvano), Panunzio si stabilì a Napoli, dove iniziò a esercitare l'avvocatura; l'anno dopo, sempre a Napoli, conseguì la seconda laurea in filosofia. Dal 1912, su consiglio e con l'aiuto di F.S. Nitti, docente nell'università partenopea, decise di passare all'insegnamento e occupò la cattedra di pedagogia e morale nelle scuole normali successivamente a: Casale Monferrato, Urbino e infine Ferrara. Nel contempo proseguivano gli studi in filosofia del diritto (passando dalla critica del positivismo alla riscoperta di Kant e al neokantismo) e l'uscita di nuove pubblicazioni (Sindacalismo e Medio Evo, Napoli 1911; Il diritto e l'autorità, Torino 1912).
A Ferrara, nel 1914, mentre ancora insegnava presso la locale scuola normale, si inserì facilmente nel vivace ambiente politico e culturale della città, dove strinse amicizia, tra gli altri, con I. Balbo ed entrò in rapporto epistolare con B. Mussolini, allora direttore dell'«Avanti!», che assecondò sulla via dell'adesione all'interventismo. Interventista convinto, accanito sostenitore, attraverso una nutrita attività pubblicistica, della «guerra rivoluzionaria», quando infine l'Italia entrò nella prima guerra mondiale, Panunzio riuscì a farsi arruolare come soldato semplice ma, a causa di gravi problemi di salute, venne smobilitato quasi subito.
Nel 1914 aveva preso parte al concorso per la cattedra di filosofia del diritto, bandito dalla libera università di Camerino, classificandosi tra i primi tre. Libero docente a Napoli, nel 1915 trasferì la libera docenza presso la facoltà di giurisprudenza dell'Università di Bologna. I suoi corsi bolognesi furono frequentati dal giovane D. Grandi, con cui nacque una profonda amicizia personale e politica. Sin dalla fondazione (1915) collaborò intensamente con «Il Popolo d'Italia» di Mussolini.
Nel dopoguerra si avvicinò all'Unione italiana del lavoro (UIL) - guidata da A. De Ambris e G. Rossoni, e fondata su un sindacalismo di impronta «nazionalista», oramai lontano dalla sua originaria matrice socialista -, suggerendo, in particolare nelle sue collaborazioni alla rivista della UIL «Il Rinnovamento», un programma di «conservazione rivoluzionaria». Attento e partecipe osservatore degli eventi che portarono alla nascita e alla progressiva ascesa del fascismo, Panunzio non aderì immediatamente né si presentò, benché gli fosse stato chiesto, alle elezioni del maggio 1921 nelle liste fasciste; si iscrisse (in realtà accettò l'iscrizione «d'autorità» proposta da Balbo) al fascio di combattimento di Ferrara del Partito nazionale fascista (PNF) solo nel giugno 1923 (rimase iscritto fino al 1941).
Dal 1920 al luglio 1924 insegnò nella Università di Ferrara come professore straordinario, quindi come ordinario di filosofia del diritto; in quella università tenne anche, per tutto il 1922-23 e in seguito saltuariamente, l'incarico di istituzioni di diritto civile. In questi anni pubblicò il volume Lo Stato di diritto (Città di Castello 1921).
Nel dicembre 1924 prese parte al concorso per la cattedra di filosofia del diritto bandito dall'Università di Siena, del cui risultato si avvalse per ottenere il trasferimento, per chiamata, nel giugno 1925 da Ferrara all'Università di Perugia, dove rimase fino al 1927.
Eletto deputato per il collegio di Molfetta alle elezioni del maggio 1924, nel corso della crisi che seguì il delitto Matteotti si schierò a sostegno del fascismo con l'articolo Indietro non si torna (in «L'Idea nazionale», 1° luglio 1924). In giugno membro del Direttorio provvisorio incaricato di reggere il PNF fino al rinnovo del Consiglio nazionale, il successivo 3 luglio divenne sottosegretario di Stato alle Comunicazioni; rimase in carica fino al novembre 1926 e fu questa la sua unica esperienza di governo. In questo periodo di più intensa partecipazione alla vita politica, nell'ambito dell'attività legislativa si interessò specificamente alla disciplina giuridica dei rapporti di lavoro.
Rientrato a pieno titolo nell'università, come titolare, dal 1927, della cattedra di dottrina generale dello Stato presso la facoltà di scienze politiche dell'Università di Roma, Mussolini gli affidò personalmente specifici incarichi politico-organizzativi, oltreché scientifici, anche presso l'Università di Perugia: prima, nel biennio 1926-1927, come rettore, per portarne a termine la «statalizzazione» (in precedenza era una «Libera Università»); quindi, dal 1927 al 1936, come commissario governativo con poteri straordinari, incaricato di dar vita e di organizzarvi la facoltà fascista di scienze politiche, specificamente orientata alla formazione della classe dirigente dello Stato fascista; tra i docenti chiamati direttamente da Panunzio, che ne aveva facoltà, al di fuori dei normali concorsi, figurano, tra gli altri, P. Orano, A.O. Olivetti, R. Michels, F. Coppola, M. Maraviglia.
Tra il 1928 e il 1930 fu commissario incaricato di dare parere al governo sulle modifiche da apportare alla legge elettorale politica, commissario per l'indirizzo di risposta al discorso della Corona e vicepresidente della Commissione legislativa Affari esteri. Come consigliere nazionale del PNF, fu membro della Sottocommissione per la riforma dei codici civili (1940); fece parte della Commissione delle Assemblee legislative per la codificazione, contribuendo alla elaborazione del Codice civile (cfr. Motivi e metodo della codificazione fascista, Milano 1943).
Nell'aprile del 1943 gli venne conferito il Premio del Littorio.
Morì a Roma l'8 ottobre 1944.

Il fondo è stato dichiarato di notevole interesse storico dalla Soprintendenza archivistica per il Lazio il 23 aprile 2008.
L'archivio di Sergio Panunzio si è andato formando in seguito alla attività del soggetto produttore nella sua qualità di professore universitario, studioso e pubblicista. Conservato nella casa familiare dagli eredi, è stato riordinato in parte dallo stesso Sergio Panunzio e in parte dal figlio Vito. Nella stessa abitazione, è conservato anche l'archivio di Vito Panunzio, dove sono presenti carte e materiale documentario di Sergio Panunzio. I due archivi sono quindi strettamente correlati. Infatti Vito Panunzio attinse moltissimo all'archivio del padre sia per la stesura dei suoi scritti storico-politici sia per quelli scientifici e anche familiari. Su gran parte della documentazione è rintracciabile sia la calligrafia di Sergio sia quella di Vito.
Gli scritti di Sergio Panunzio sull'intervento e la guerra del 1915-1918 sono interamente confluiti nell'archivio di Vito, come parte delle lettere e documentazione su Italo Balbo.
L'archivio è stato interamente digitalizzato ed è consultabile presso la Fondazione Ugo Spirito e altri enti.

L'archivio di Sergio Panunzio conserva materiale documentario afferente sia alla sua attività accademica sia alla sua attività politica e istituzionale. Di notevole consistenza è la documentazione che riguarda la sua attività di pubblicista. Infatti si conservano molti suoi scritti, sia manoscritti e dattiloscritti che pubblicati su giornali e riviste. Non mancano tuttavia anche degli inediti. La serie «Corrispondenza» è anch'essa molto ricca e particolarmente interessante perché fornisce un quadro dei rapporti avuti da Sergio Panunzio con intellettuali italiani e stranieri, uomini politici e professori universitari.