In alcuni casi, per i fascicoli dal 1874 al 1893, l'archivista ha utilizzato nella segnatura originale l'anno di produzione delle carte, anche se precedente l'apertura del fascicolo.
Per gli anni 1894-1906 il sistema di numerazione delle pratiche fu adeguato a quello adottato dalla Provincia di Roma: ai fascicoli veniva attribuita ogni anno una nuova posizione, data dal numero di protocollo della prima carta che per quell'anno riguardava l'affare. I fascicoli venivano poi archiviati secondo l'anno di chiusura.
In questa sede, intendendo privilegiare la lettura storica dell'archivio, i fascicoli degli anni 1894-1906 sono stati inventariati in ordine di apertura: sono state comunque indicate anche le posizioni originali di chiusura.
I fascicoli della Segreteria sono costituiti, in via principale, da corrispondenza intrattenuta con la Commissione ospedaliera prima e con la Deputazione provinciale poi. Altri referenti importanti sono la Prefettura e il Comune di Roma e gli altri manicomi italiani. Si sono segnalati, nella descrizione dei fascicoli, gli affari particolari nei quali l'Ospedale corrisponde con enti e istituzioni diversi da quelli citati.
Le carte sono quasi tutte firmate dai deputati delegati, succedutisi nell'amministrazione dell'Ospedale, che operavano all'interno dell'Istituto per il disbrigo delle pratiche amministrative. All'interno dei fascicoli inoltre, a partire dal 1893 e per tutti gli affari trattati che comportavano deliberazioni della Provincia, si trovano in copia gli estratti delle delibere stesse.
Vi sono alcune questioni di particolare rilevanza che caratterizzarono la vita dell'Ospedale negli anni a cavallo tra Otto e Novecento e che furono al centro dei problemi amministrativi. In primo luogo vi furono diverse vicende relative alla sistemazione fisica dell'Ospedale, determinate dalle fatiscenti condizioni dei locali della Lungara e dai lavori di sistemazione della sponda del Tevere, che portarono all'esproprio di parte dei possedimenti del Manicomio. L'archivio conserva, in proposito, piante, disegni e relazioni tecniche, sia relativi ai lavori interni agli edifici dell'Ospedale sia al riassetto urbanistico del territorio del Gianicolo (Per i lavori di sistemazione dell'area del Gianicolo, oltre i fascicoli di questa serie cfr. ASMP, Sezione D, Serie XVIII. Ufficio tecnico della Provincia di Roma, costituita da carte prodotte dall'Ufficio tecnico e versate all'ospedale di Sant'Onofrio in campagna dopo gli anni '20).
Per il passaggio dell'amministrazione del Manicomio alla Deputazione provinciale, avvenuto nel luglio 1893, la documentazione riguarda principalmente le controversie sorte intorno alla liquidazione dei conti e al pagamento delle rette di degenza per i pazienti poveri. Tali controversie videro la Provincia di Roma opporsi sia alla Commissione degli ospedali (per la sistemazione dei conti relativi a rette di ricoverati appartenenti ad altre Province a tutto il giugno 1893) sia al Manicomio (per i conti relativi al periodo 1893-1906). I fascicoli comprendono anche carteggi tesi alla ricostruzione storica della gestione delle rette dei pazienti poveri durante il periodo pontificio.
Per gli affari relativi ai ricoverati, le carte riguardano soprattutto problemi amministrativi legati al mantenimento dei pazienti poveri. Si segnalano le "statistiche dei dementi", inviate mensilmente alla Deputazione provinciale, che riportano notizie circa il movimento dei ricoverati.
Riguardo le forniture, i fascicoli contengono i carteggi afferenti alle licitazioni private (che costituivano la regola generale per l'assegnazione delle forniture), alle trattative private e i contratti stipulati con i fornitori; per quanto riguarda le vendite la documentazione è costituita dai bollettari che certificano la riscossione delle merci da parte dei clienti dell'Ospedale. Si conservano altresì i contratti di affitto delle case di proprietà del Manicomio.
Circa l'organizzazione generale del Manicomio, infine, non si determinarono fino al 1906 mutamenti sostanziali nella gestione amministrativa. Successivamente la direzione amministrativa dell'Ospedale viene assunta direttamente dalla Provincia di Roma, i cui referenti all'interno all'Ospedale sono il direttore medico (dal 1906 "direttore") e l'economo.
Per gli anni 1874-1881 (Sottoserie 1) risultano disperse tutte le carte relative ai titoli II, IX, X, XI. Per gli anni 1882-1893 (Sottoserie 2) quelle relative ai titoli II, IV, VII, X. Per gli anni 1894-1906 (Sottoserie 3) quelle relative ai titoli V, VIII.